Metylénová modrá proti rakovine a starnutiu overený fakt alebo výmysel?

Metylénová modrá proti rakovine a starnutiu – overený fakt alebo výmysel?

Metylénová modrá (MB) je pôvodne synteticky vyrobené farbivo, ktoré bolo určené na farbenie textlílií. V súčasnosti sa využíva v medicíne vďaka neskoršie objaveným účinkom, najmä ako antioxidant a chemikália užitočná v laboratórnej diagnostike. V posledných rokoch sa však objavili ďalšie nové medicínske poznatky, vedecké štúdie naznačili protirakovinové účinky, vplyv na spomalenie starnutia a zlepšenie mentálnych schopností. Dôkazy však zatiaľ nie sú jednoznačné na to, aby bolo možné potvrdiť účinnosť MB.

MB v liečbe rakoviny

Najnovšie vedecké bádanie objavilo vplyv   metylénovej modrej na metabolizmus  mitochondrií, energetických tovární buniek, tvorbu voľných radikálov  (ROS) a účinky znižujúce prežitie rakovinových buniek, čo povzbudilo vedcov k ďalšiemu výskumu.

Vedecké štúdie ukázali, že MB môže spôsobiť apoptózu – bunkovú smrť rakovinových buniek, čo sa potvrdilo najmä v experimentoch na zvieratách. Napríklad výskum ukázal, že MB môže potláčať komplex I a III mitochondriálneho dýchacieho reťazca, čo vedie k oxidačnému stresu a poškodeniu rakovinových buniek (Roh et al., 2020).

Okrem toho existujú dôkazy, že MB môže zvyšovať autofágiu – bunkové upratovanie a očistu od odpadových bielkovín a stabilizovať hypoxiou-indukovateľný faktor (HIF-1α), čo môže byť využiteľné v liečbe rakoviny (Wainwright, 2017).

Napriek týmto zisteniam sú výsledky zatiaľ prevažne predbežné a chýbajú rozsiahle klinické štúdie u ľudí, ktoré by potvrdili účinnosť MB v liečbe rakoviny. Niektoré štúdie dokonca naznačujú, že MB môže mať rozporuplné účinky v závislosti od dávky a konkrétneho typu nádoru, čo zdôrazňuje potrebu ďalšieho výskumu.

Hoci existujú predklinické dôkazy podporujúce možné protirakovinové účinky metylénovej modrej, zatiaľ neexistujú dostatočné klinické štúdie u ľudí na potvrdenie jej terapeutického využitia v onkológii. Preto by sa MB nemala považovať za overený protirakovinový liek a jej použitie v tomto kontexte zostáva v experimentálnom použití.

Účinok na mitochondrie – energetické továrne buniek

MB môže prerušiť I a III komplex v reťazci mitochondriálneho dýchania, čo vedie k oxidačnému stresu a zániku rakovinových buniek. Nepoškodzuje však zároveň aj mitochondrie zdravých buniek?

Áno, metylénová modrá (MB) prerušuje reťazec I a III mitochondriálneho dýchania, čím spôsobuje zvýšenú tvorbu voľných radikálov (ROS), oxidačný stres a poškodenie buniek. Táto vlastnosť je základom protirakovinových účinkov, pretože mnohé rakovinové bunky majú zvýšený metabolizmus a sú tým citlivejšie na narušenie funkcie dýchania mitochondrií. Avšak kľúčovou otázkou zostáva, či MB poškodzuje nie len rakovinové bunky ale aj mitochondrie zdravých buniek.

Vplyv MB na mitochondrie zdravých buniek

Cielenie účinku?

Štúdie naznačujú, že MB môže mať určitú mieru presného cielenia účinku – selektivity, čiže zvýšenej účinnosti prednostne voči rakovinovým bunkám. Táto selektivita môže vyplývať z rozdielov v metabolizme rakovinových a zdravých buniek. Rakovinové bunky často majú zvýšenú mieru závislosti na krvnom cukre – glukóze (tzv. Warburgov efekt) a majú narušenú mitochondriálnu rovnováhu, vďaka čomu sú citlivejšie na mitochondriálne jedy. MB môže zosilniť oxidačný stres v rakovinových bunkách do takej miery, že vyvolá apoptózu, bunkovú smrť, zatiaľ čo v zdravých bunkách môže byť účinok miernejší. Otázka dávky zrejme rozhoduje o možnom poškodení zdravých mitochondrií.

Antioxidačný, alebo oxidačný, bunky poškodzujúci účinok?

MB sa v niektorých prípadoch správa ako antioxidant, v iných prípadoch ako pro-oxidant, pričom pôsobí ako urýchľovač procesov výmeny energie – energetických cyklov, ktorý môže zmierňovať oxidačný stres v zdravých bunkách (Atamna et al., 2008). Napríklad v nervových bunkách MB vykazuje ochranné účinky, pretože zlepšuje mitochondriálne dýchanie a znižuje úroveň škodlivých voľných radikálov. Tento dvojaký účinok MB (herméza) naznačuje, že výsledný vplyv závisí od kontextu – pri nízkych dávkach môže podporovať funkčnosť mitochondrií, zatiaľ čo pri vyšších dávkach môže mitochondrie poškodzovať.

Záleží na dávke

MB má dvojaký (tzv. bi-fázický) účinok závislý od dávky. Pri nízkych dávkach môže pôsobiť ochranným spôsobom na zdravé mitochondrie, zatiaľ čo pri vyšších koncentráciách môže vyvolávať mitochondriálnu poruchu (porušenie tvorby energie a bunkovú smrť) (Rojas et al., 2012). Preto je dôležité poznať optimálnu dávku, ktorá by umožnila výberové – selektívne usmrtenie rakovinových buniek alebo pozitívne účinky na metabolizmus bez významného poškodenia zdravých buniek.

Obnova mitochondriálnej funkcie v zdravých bunkách

MB môže pomôcť zdravým bunkám obnoviť funkciu mitochondrií tým, že podporuje alternatívne energetické dráhy, napríklad tým, že obchádza poškodený komplex I a znižuje oxidačné poškodenie buniek, čím doslova trénuje mitochondrie v nedostatku energie a snahe zlepšiť funkciu (Xie et al., 2020). To môže vysvetľovať, prečo MB ako bunkový jed poškodzujúci dýchanie mitochondrií nie je vždy škodlivý pre zdravé bunky. Závisí predovšetkým na dávke.

Možné nežiaduce účinky na zdravé bunky

Napriek možnej selektivite MB existuje riziko, že pri nesprávnej dávke môže poškodzovať aj zdravé bunky. Medzi možné nežiaduce účinky patria:

Zvýšená hladina voľných radikálov v zdravých bunkách, čo môže viesť k apoptóze – bunkovej smrti alebo narušeniu bunkovej funkcie zdravých buniek.

Metylénová modrá a spomalenie starnutia – bunkovej senescencie

Metylénová modrá sa ukázala ako významná zlúčenina pri spomaľovaní bunkovej senescencie a zlepšovaní mitochondriálnej funkcie, čo potvrdzujú viaceré štúdie. Jej úloha ako antioxidantu a schopnosť zlepšovať mitochondriálne biochemické dráhy sú kľúčové pri boji proti bunkovému úpadku súvisiacemu so starnutím. Nasledujúce časti podrobne rozoberajú mechanizmy a dôsledky pôsobenia MB na bunkovú senescenciu a zdravie mitochondrií.

Akým spôsobom môže MB spomaľovať starnutie?

Antioxidačné vlastnosti: MB pôsobí ako silný antioxidant, znižuje oxidačný stres a zlepšuje mitochondriálnu funkciu, čo je zásadné pre zdravie buniek (Poudel et al., 2024; Samoylova et al., 2023).

Mitochondriálne biochemické dráhy: MB uľahčuje alternatívnu dráhu prenosu elektrónov, čím podporuje záložnú tvorbu energie a znižuje hromadenie voľných radikálov (ROS) (Öğünç et al., 2021).

Aktivácia Nrf2: MB aktivuje signálnu dráhu Nrf2/ARE (nie je dôležité čo znamená skratka), dôležitý je výsledný účinok vedúci k zapnutiu ochranných antioxidačných génov a mechanizmov opravujúcich mitochondriálnu DNA – bunkového softvéru pre riadenie energetických procesov a dlhovekosti (Samoylova et al., 2023).

Dôsledky MB pre proces starnutia

Bunková senescencia: Zlepšením mitochondriálnej funkcie môže MB zmierniť účinky bunkovej senescencie, ktorá je spojená s viacerými ochoreniami súvisiacimi so starnutím (Yousef et al., 2024).

Starnutie kostrového systému: Hoci niektoré štúdie naznačujú, že MB nemá výrazný vplyv na úbytok kostnej hmoty súvisiaci so starnutím, jej potenciál pri podpore mitochondriálneho zdravia zostáva predmetom ďalšieho výskumu (Poudel et al., 2024; Poudel et al., 2023).

Na druhej strane, účinnosť MB pri riešení stavov súvisiacich so starnutím môže byť obmedzená, ak sa používa samostatne. To naznačuje, že multifaktoriálny prístup, kombinujúci antioxidanty s inými terapeutickými stratégiami, by mohol byť efektívnejší pri zmierňovaní úpadku spojeného so starnutím (Poudel et al., 2024).

Optimálna dávka?

Na dávke záleží, avšak súčasné poznanie vyplývajúce z existujúcich štúdií u ľudí nie je stále dostačujúce na presnú odpoveď na danú otázku.

MB je vo svojej podstate bunkový jed zameraný na mitochondrie a dýchací reťazec bunky. Avšak takmer ako všetky bunkové jedy, v dávke ktorá nedosahuje toxicitu, bunku a jej organely stimuluje stať sa lepšími a odolnejšími. To platí aj pre mitochondrie – energetické továrne, ktoré vekom spomaľujú výrobu. Poškodené mitochondrie sa vďaka malej dávke jedu odstránia (mitofágia) a nahradia novými, zdravými. Mitofágia – upratovanie vekom klesá a to výrazne zrýchľuje starnutie. Takýmto spôsobom môže nízka dávka jedu bunkám pomôcť v očiste a obnove. Platí to aj pre metylénovú modrú.

Aká je optimálna dávka metylénovej modrej je ťažké zodpovedať. Voľba je len na Vás.

Použité vedecké články

Poudel, S. B., et al. (2024). Targeting mitochondrial dysfunction using methylene blue or mitoquinone to improve skeletal aging. Aging, 16(6), 4948–4964. https://doi.org/10.18632/aging.205147

Poudel, S. B., et al. (2023). Targeting mitochondrial dysfunction using methylene blue or mitoquinone to improve skeletal aging. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2023.06.16.545146

Yousef, A., et al. (2024). The role of CYP-sEH derived lipid mediators in regulating mitochondrial biology and cellular senescence: implications for the aging heart. Frontiers in Pharmacology, 15. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1486717

Samoylova, N. A., Gureev, A. P., & Popov, V. N. (2023). Methylene Blue Induces Antioxidant Defense and Reparation of Mitochondrial DNA in a Nrf2-Dependent Manner during Cisplatin-Induced Renal Toxicity. International Journal of Molecular Sciences, 24(7), 6118. https://doi.org/10.3390/ijms24076118

Roh, J. L., Kim, E. H., Jang, H., Park, J. Y., & Shin, D. (2020). Methylene blue inhibits mitochondrial complex I and III, enhances mitochondrial reactive oxygen species production, and exerts anti-cancer effects. Theranostics, 10(8), 3334-3350.

Wainwright, M. (2017). Methylene blue derivatives—suitable photoantimicrobials for blood product disinfection? International Journal of Antimicrobial Agents, 50(1), 9-17.

Atamna, H., Nguyen, A., Schultz, C., Boyle, K., Newberry, J., & Kato, H. (2008). Methylene blue delays cellular senescence and enhances key mitochondrial biochemical pathways. FASEB Journal, 22(3), 703-712.

Rojas, J. C., Bruchey, A. K., & Gonzalez-Lima, F. (2012). Neurometabolic mechanisms for memory enhancement and neuroprotection of methylene blue. Progress in Neurobiology, 96(1), 32-45.

Xie, L., Luo, Y., Tang, Y., Tian, X., Peng, X., & Wang, Y. (2020). Methylene blue improves mitochondrial function by delaying aging in Caenorhabditis elegans. Frontiers in Aging Neuroscience, 12, 142.

Öğünç, B., Ramoğlu, N., & Sakin, I. (2021). Methylene blue treatment on Alzheimer and inflammatory bowel disease. Demiroğlu Science University Florence Nightingale Journal of Medicine, 7(1), 91–96. https://doi.org/10.5606/fng.btd.2020.25053

Xue H, Thaivalappil A, Cao K. The Potentials of Methylene Blue as an Anti-Aging Drug. Cells. 2021 Dec 1;10(12):3379. doi: 10.3390/cells10123379. PMID: 34943887; PMCID: PMC8699482.

Spracoval PharmDr. Jozef Zima, Nutraceutica